Una panoramica sulla tossicità da serotonina

Scritto dal dottor Ken Gilmann,tradotto dal dottor Simone Maggiolo


Tossicità da serotonina un'introduzione.
Questo commentario introduttivo delinea questa complessa materia:le caratteristiche di questa condizione (i farmaci che sono in grado di indurla con una tabella comprensiva  con una tabella effettivamente basata sull'evidenza) la sua fisiopatologia e la sua gestione e trattamento medico.
Il concetto complessivo e le caratteristiche associate con l'intensità dei gradi di severità,sono delineate con figure che illustrano quali farmaci e con quale gravità,i farmaci capaci tramite interazione di elevare la serotonina.
Prefazione:persino adesso,nel 2016,più di un decennio dopo importanti ricerche e pubblicazioni che presentano le questioni essenziali inerenti la tossicità da serotonina,rimane ancora una grossa mole di di disinformazione e incomprensioni in testi sia di natura divulgativa che specialistica.
L'ultimo terribile esempio di disinformazione proveniente da persone con minima conoscenza o esperienza o addirittura dalle supposte meta-analisi piene di casi clinici (1),illustrano il basso livello di qualità nelle pubblicazioni medico-scientifiche (2) e l'infimo livello degli standard che oramai abbiamo raggiunto.
Per commenti dettagliati consultare: ''Wernecke et al. ''aggiornamenti sui casi riportati di tossicità da serotonina  ''Update on recent case reports of ST, Werneke et al ''
Una simile incomprensione e carenza conoscitiva si riflettono nei consigli ed avvertimenti concernenti la sindrome serotoninergica emessi da agenzie ufficiali come l'organizzazione mondiale della sanità,la FDA americana,l'MHRA inglese,Health Canada e l'australiana TGA:
I loro commenti e consigli sono frequentemente scorretti e disinformati.
Per capire l'inesattezza in modo dettagliato dei loro consigli consultare Serotonin Toxicity (Serotonin Syndrome) with 5-HT3 antagonists.
Se tu stai pensando ''chi è questo,che crede le sue opinioni superiori a quelle della FDA''?La risposta trita e ritrita è che io (Ken Gilman NDT) sono un esperto mondiale riconosciuto sulla questione.
Tuttavia sospendi il tuo giudizio,continua a leggere,e prendi dati di fatto.Io non sono solo nelle mie opinioni e critiche.
Di recente le mie critiche sono state rinforzate da numerosi tossicologi australiani,da tutti i professori,e gli affiliati del gruppo in Australia che che hanno prodotto e raccolto quasi tutti i dati di qualità in relazione alla materia (3-9)
A dirla tutta, questi eminenti tossicologi Australiani di recente hanno riconosciuto (2014) nel British Medical Journal che:''l'informazione prodotta ha creato grosse difficoltà nel prendere decisioni critiche in quest'area'' (4) e che ovviamente  è stata dettata da un atteggiamento medico-legale di autodifesa e da agenzie di controllo,non da praticanti medici.
Il complesso argomento della tossicità da serotonina richiede una comprensione di molti aspetti della scienza medica,inclusa metodologia e logica e in particolar modo farmacologia,conoscenza delle interazioni farmacologiche e tossicologia.
Evidentemente non tutti i commentatori e relatori avevano questa comprensione.
Molte delle pubblicazioni sulla tossicità da serotonina sono pubblicati da giovani dottori con poca esperienza che hanno fretta di ''salire sul carro'' semplicemente pubblicando qualcosa. 
Sfortunatamente,negli ultimi anni ci sono stati un enorme quantità di pubblicazioni impegnate a pubblicare casi clinici (da <10 nel 2005 a quasi 200 nel 2016 Akers (2) ),quasi tutti secondo un modello di ''pagamento a pubblicazione'' accompagnata da pochi o nessun esperto della materia.
Tutti,tranne i più sofisticati dei lettori e ricercatori sono probabilmente inconsapevoli di questo e di come ha impattato negativamente la qualità complessiva della pubblicazione medica.
La scienza medica è stata seriamente degradata in maniera veramente insidiosa.
Dare lo stesso valore a quello che scrivono i non esperti in simili pubblicazioni,rispetto al parere degli esperti,come i professori sopracitati,oltre a essere sbagliato è uno spreco di energia.
Comunque,il lettore medio non è nella posizione di stabilire l'esperienza degli autori delle pubblicazioni,o  la qualità di chi giudica l'importanza della pubblicazione e non può minimamente farsi un'idea del valore della pubblicazione.
Lista di recenti revisioni di parere negativo.Le seguenti revisioni sono raccomandate:
1)Buckley et al (3,4).Tutti gli autori di queste pubblicazioni sono esperti tossicologi con speciale conoscenza della tossicità da serotonina.Non puoi pretendere di più di così.C'è anche un video che mostra come indurre un clono e come effettivamente va riconosciuto 2)Gillman,2011 (10):
http://curriculum.toxicology.wikispaces.net/serotonin_video
2)Gillman,2011 (10)
Questa è una paper review nella quale Io illustro la giusta comprensione della tossicità da serotonina che ci permette di fare accurate previsioni sulle proprietà dei farmaci.
Essa sintetizza in forma diagrammatica la severità dei sintomi mediati dalla serotonina,causati da dose terapeutica e overdose,dei differenti farmaci,e le interazioni tra di loro,che sono capaci di alterare il sistema con una variazione significativa negli umani.
Questa pubblicazione disegnata con dati forniti dal professor Whyte dal database HATS.3)Gillman 2009 (11).Sopra ho illustrato ai vari avvertimenti fuorvianti sulla tossicità da serotonina emessi dall'OMS,DALLA FDA etc implicando uno spettro di differenti farmaci.
Questa pubblicazione è un'analisi dettagliata del perchè il loro allarmismo sulla pericolosità dei triptani è erronea.Ho fatto simili pubblicazioni sugli oppioidi (12),mirtazapina (13) etc
e potrei scrivere simili pubblicazioni su molti altri farmaci,ma la vita è breve e io ho cose più importanti da fare nel mio periodo di pensionamento.4)Whyte,Buckley,Isbiter,Dawson et al. (7-9,14-16):il gruppo del prof White e degli altri tossicologi Australiani hanno fatto la parte del leone nella ricerca originale in quest'area.
Qualsiasi studente serio beneficerà dalla lettura di tutte queste pubblicazioni.Questi autori sono esperti tossicologi che si occupano pazienti con la tossicità da serotonina e la sindrome neurolettica maligna etc nel momento in cui sono sufficientemente severe da richiedere ospedalizzazione.5)Boyer 2005 (17): questa è una buona pubblicazione con utili illustrazioni e diagrammi che fornisce un quadro di insieme esaustivo del mio lavoro e di quello del professor Whyte.La tabella dei farmaci è un pò meno affidabile,per esempio include il nefazodone:nota che che Boyer et al sono  d'accordo (con me e il professor Whyte) che usualmente la sindrome neurolettica maligna e la tossicità da serotonina sono chiaramente distinguibili e non simili e facili da confondere,come è frequentemente e noiosamente ripetuto.6)Gillman (12,13,18-24): Ho pubblicato vari altri articoli sulla materia,in particolare focalizzandomi sulla farmacologia e interazione delle principali molecole,le ''dramatis personae'' come realmente sono.
A dispetto della chiara evidenza che la mirtazapina non è un SRI (inibitore della ricaptazione della serotonina n.d.t.)  come ho esposto in questo articolo (13) è ancora tuttavia considerata come ''serotoninergica'' dalla maggior parte degli autori.Ricorda Santayana (25):''Il progresso lungi dal consistere nel cambiamento dipende dalla capacità di ricordare.
...Coloro i quali dimenticano il passato sono condannati a riviverlo''. (...)
Ora leggi anche ''Storia e rischi'' (26). Quella pubblicazione ci ricorda come la psichiatria non comprese quelle reazioni per decadi,nonostante fossero presenti chiare evidenze dalla letteratura scientifica di base.Gli studenti di storia non saranno sorpresi di come molti autori continuano a fare gli stessi errori adesso.
La perdurante confusione sui triciclici è una situazione nella quale alcuni autori continuano a considerare TUTTI i triciclici come controindicati con i MAOi,mentre altri,particolarmente in Europa,sostengono che l'imipramina è sicura.7)Sternbach (27): questa influente pubblicazione è stato il primo tentativo di descrivere e definire la tossicità da serotonina.
E' stata una relazione su un caso clinico perciò solo un passo iniziale nel delineare il problema.
Le sue basi farmacologiche erano deboli.
Attualmente è più di interesse storico piuttosto che scientifico o per l'utilizzo clinico.
Nella mia opinione questa pubblicazione dovrebbe essere citata soltanto nel contesto dello studio epistemologico-storico della storia della tossicità da serotonina.
Non ha più valore clinico o farmacologico.
Definizione e occorrenza,la tossicità da serotonina può soltanto avvenire dopo l'ingestione di farmaci che incrementano SOSTANZIALMENTE i livelli cerebrali di serotonina.Non esiste altra patologia o causa naturale per questa costellazione di segni e sintomi.
E' un avvelenamento causato da farmaci che hanno effetti mediati dalla serotonina,i cosiddetti agenti ''serotoninergici''.I tipici effetti effetti collaterali causati dalle usuali dosi terapeutiche determinate dagli SSRI,che sono i farmaci più conosciuti e utilizzati come farmaci che incrementano la serotonina,aumentano aumentando la dose (7,10,21,28).
C'è una variazione inter-individuale nella suscettibilità ai tipici effetti collaterali,e anche l'effettivo livello nel sangue (e perciò effetto-finale) cresce più rapidamente con alcuni farmaci rispetto ad altri quando la dose è incrementata.
Cio è dovuto al fatto che determinati farmaci hanno una cinetica non lineare (inibiscono il loro stesso metabolismo,perciò il loro livello plasmatico si incrementa in modo non proporzionale all'incremento della dose-decisamente non una caratteristica desiderabile).NB.La nozione che ciò che costituisce un effetto collaterale (specialmente per gli SSRI) è dipendente dal contesto,perchè gli effetti a cui ci riferiamo sono un'inevitabile conseguenza dell'incremento voluto tramite il meccanismo d'azione,ovvero l'inibizione della ricaptazione della serotonina,risulta in un incremento intra-sinaptico dei livelli di serotonina.
Tutto ciò causa inevitabilmente,per esempio,tremori,diarrea,orgasmo ritardato.Se il ritardo nell'eiaculazione può essere considerato come un effetto collaterale o un beneficio dipende dall'entità dell'effetto,dal genere,e da quale  effetto viene osservato.Lo schema generale è che un effetto collaterale diventa gradualmente peggiore con l'incremento della dose e in determinati casi può raggiungere gradi di severità che giustificano il denominarli ''effetti tossici''.
Il significato del termine tossicità e ''avvelenamento''  suggerisce una grave situazione di pericolo di non sopravvivenza.Se proprio dobbiamo essere precisi e logici il termine tossicità da serotonina dovrebbe essere riservato a quei casi specifici dove è necessaria l'ospedalizzazione e l'intervento medico.Talvolta ci sarebbe da discutere se un dato caso clinico è descritto più appropriatamente come ''severo'' o ''atipico'' o ''tossicità''.
Il criterio più rilevante ed oggettivo di una severa tossicità da serotonina è la temperatura corporea.
Temperature eccessivamente elevate,ipertermia,è il fattore chiave che determina gli effetti potenzialmente pericolosi per la vita della tossicità da serotonina;(''piressia'' si riferisce ad un incremento della temperatura causato da infezioni,che è differente-i termini piressia o iperpiressia e ipertermia NON sono intercambiabili).
Se la temperatura centrale eccede 39-40 gradi ci si riferisce generalmente al termine ipertermia.
(Notabene la definizione ed utilizzo di questo termine è imprecisa,vedi (29)).Purtroppo,nonostante sia una misurazione fisica così categorica,la temperatura è frequentemente non misurata accuratamente e in modo affidabile.Un commento separato contiene commenti dettagliati sulla non affidabilità,per esempio degli strumenti per la misurazione della temperatura auricolare.
La comprensione della gestione medica.
Un obbiettivo importante è predire quelle piccole proporzioni di casi che potrebbero diventare sufficientemente severi da necessitare un deciso intervento attivo (cure intensive,raffreddamento e utilizzo di farmaci).
Ora è incontestabile il fatto che la gravità della tossicità da serotonina sperimentata in modelli animali,somministrate determinate combinazioni di farmaci che elevano i livelli di serotonina,incrementa gradualmente,risultando infine nell'ipertermia e morte come risultato:questo è un classico fenomeno ''dose dipendente''.
Quando i farmacologi usano la locuzione ''dose-dipendente'' ciò che realmente intendono è che è correlata con l'effetto finale del farmaco.Negli esseri umani intervengono variabili legate al metabolismo che causano grosse fluttuazioni nei livelli effettivi del farmaco nella loro azione osservabile.
Questo significa che una diretta relazione tra la dose e l'effetto è meno precisa che in animali endogamici da laboratorio
(i.e. geneticamente molto somiglianti).La tossicità da serotonina illustra questo punto ulteriormente perchè ci sono solitamente (solitamente) effetti cumulativi causati dall'interazione di 2 farmaci,CON DIFFERENTE MECCANISMO D'AZIONE,producendo un effetto che è di entità maggiore che qualsiasi farmaco preso individualmente è in grado di produrre di per sè stesso.
Per queste ragioni  il termine relazione ''dose-effetto'' necessita di essere compreso come l'effetto cumulativo di tuttii farmaci presi nel loro insieme in misura significativa,come nel caso del livello di serotonina intrasinaptica ( vedi la figura STT sotto). E' adesso chiaramente stabilito che i farmaci che bloccano il recettore post-sinaptico 5HT2A previene la morte negli animali e quasi certamente negli umani.
Sebbene sia frequentemente suggerito che i recettori 5-HT1A possano essere importanti nella patogenesi della sindrome serotoninergica,nei fatti gli antagonisti 5-HT1A hanno quasi nessun effetto,addirittura determinando un lieve peggioramento, anzichè un miglioramento.
Ciò porta alla conclusione che importanti conseguenze della tossicità da serotonina sono mediate dai recettori dai recettori 5HT2A.Questa conclusione diventa granitica con l'evidenza sperimentale data dalla sperimentazione animale.
Se questa evidenza fosse maggiormente conosciuta e apprezzata,si sarebbero potute evitare molte delle morti recenti e dei gravi casi riportati utilizzando per tempo utilizzando antagonisti dei recettori 5-HT2A come la clorpromazina (7,19) e la ciproeptadina vedi (e.g. 30).
Articoli recenti,particolarmente quelli del gruppo di ricerca HATS del professor Whyte e dei collaboratori,hanno ora chiaramente stabilito il tipico quadro clinico,le caratteristiche diagnostiche,e anche la convalida di precise regole per la tossicità da serotonina (7,9,16,31-34).
Ciònonostante,è importante  comprendere che protocolli diagnostici non possono rimpiazzare esperienza e giudizio.Ci sono stati numerosi casi clinici che hanno applicato questi protocolli senza una sufficiente comprensione di cosa effettivamente costituisca un farmaco ''serotoninergico'' e di come riconoscere importanti segni e sintomi,specialmente il clono.
Infatti molti rapporti sembrano confondere il clono con il mioclono.Non c'è sostituto all'esperienza clinica e alla comprensione dell'evoluzione cronologica dei segni e sintomi.
E' stato spesso affermato che la tossicità da serotonina è difficile da da diagnosticare e non ha chiare caratteristiche diagnostiche:tutto ciò è sbagliato.Una delle principali ragioni per l'utilizzo del termine sindrome da serotonina piuttosto che sindrome serotoninergica è perchè evidenzia il fatto che si tratti di una forma di avvelenamento,come la tossicità da Litio è una forma di avvelenamento...
Non è una sindrome idiosincrasica:una sindrome è spesso definita come una condizione che accade in determinate persone,ma non in altre.La sindrome maligna da neurolettici fa parte di questo tipo di condizioni,è idiosincrasica e raramente avviene dopo un overdose di neurolettici:capita raramente in una piccola porzione di pazienti che stanno prendendo dosi terapeutiche.
Nessuno suggerirebbe il termine ''sindrome da litio'',per cui la ragione per cui persista il termine ''sindrome serotoninergica'' è difficile da capire.E' spesso stato affermato che la tossicità da serotonina e sindrome neurolettica maligna sono simili e difficile da stabilire:tutto questo è semplicemente falso,la sindrome maligna da neurolettici è abbastanza differente dalla tossicità da serotonina (26,29,35,36).L'utilità della concettualizzazione della tossicità da serotonina,piuttosto che sindrome serotoninergica,può essere resa evidente in vari modi.Per esempio,considera il frequente commento ''la sindrome serotoninergica è rara...'' e ora l'affermazione ''l'avvelenamento è raro'':è vero che l'avvelenamento è raro,eccetto nei casi in cui uno ingerisce veleni.Comunque, nessuna affermazione è più utile o rivelatrice che dire:''non piove mai se il cielo è blu''.
Questa affermazione è congrua con la teoria Bayesiana:essa afferma che le probabilità di un test non possono essere calcolate correttamente senza tenere in conto le probabilità precedenti.
Perciò se tu ritieni ''comune buon senso'' (una forma di ragionamento bayesiano) sosterrai che il tuo vicino come un giardiniere esuberante,piuttosto che come un miracolo.
Questo importante principio logico è stato enfatizzato più recentemente dal famoso astronomo Carl Sagan e così formulato:''affermazioni straordinarie richiedono prove straordinarie''.
Questa linea di pensiero origina dal filosofo scozzese David hume (1711-1776) il quale creò una critica efficace delle affermazioni miracolose.
Questo razionalismo scettico è stato (e lo è tutt'ora) una grossa sfida al credo religioso (37,38).
A Quelli che vogliono divertirsi e ridacchiare un pò potrebbero leggere lo splendido saggio sui miracol iscritto dal cugino di Darwin,Sir Francis Galton (lo straordinario eclettico del periodo vittoriano) sugli effetti delle preghiere sulle navi missionarie rispetto a quelle mercantili:
vedi http://galton.org/essays/1870-1879/galton-1872-fortnightly-review-efficacy-prayer.html
Perciò è difficile soffrire di avvelenamento se non hai preso un veleno.
Perciò,una porzione importante di informazione per i dottori che si confrontano con una possibile caso di tossicità da serotonina è questa: quali farmaci sono stati ingeriti? I farmaci ingeriti determinano la forma di avvelenamento e dosi sufficientemente consistenti produrranno avvelenamento in qualsiasi individuo,anche se sussiste una certa variazione di suscettibilità interindividuale.
E' questo che ha portato a formulare le prime decisioni diagnostiche dai dati provenienti dallo HATS che è: una precisa previsione della tossicità serotoninergica può essere fatta in maniera sufficientemente sicura SE,E SOLTANTO SE UN FARMACO POTENTEMENTE SEROTONINERGICO E' STATO ASSUNTO, e un singolo segno fisico di clono è presente.
Vedi il link per discutere su come suscitare e stimare l'entità di un clono:
http://curriculum.toxicology.wikispaces.net/serotonin_video
Al contrario se uno può stabilire se un un'overdose o una miscela di MAOIs e SSRI è stata ingerita c'è una probabilità relativamente alta di incorrere in una tossicità da serotonina potenzialmente mortale:PERSINO SE IL PAZIENTE APPARE ATTUALMENTE IN BUONO STATO ANDREBBE OSSERVATO IN UN'UNITA' DI TERAPIA INTENSIVA.
Per capire la complessità del problema è necessario innanzitutto ricordare che la tossicità da serotonina è mediata da un incremento dei livelli di serotonina nelle sinapsi del sistema nervoso centrale,le quali stimolano in modo eccessivo tutti i tipi di di recettori della serotonina.
Poichè esistono differenti tipi di farmaci con differente modalità d'azione,ognuno dei quali puà incrementare i livelli di serotonina a differenti livelli,c'è un grado caratteristico di severità degli effetti mediati dalla serotonina,associati con ogni tipo di farmaco quando preso da solo,in normali dosi terapeutiche o in overdose. (21).
Per esempio,overdosi di SSRI presi da soli, non producono una tossicità pericolosa o temperature superiori a 38,5 gradi;per contro un'overdose di di un MAO inibitore come la tranilcipromina da sola produrranno ipertermia e persino morte,ma overdose di inibitori reversibili come la moclobemide non fanno nulla.
Le capacità dell'organismo di eliminare la serotonina sono così rapide che sembra difficile aumentarne i livelli a sufficienza da causare morte (da tossicità da serotonina) prendendo un solo tipo di questi farmaci (e.g MDMA,ECSTASY ovvero 3,4-methylenedoxymetamfetamina).
Una condizione di seria tossicità è quasi sempre dovuta alla combinazione di due tipi diversi di farmaco con differenti meccanismi d'azione.
La maggior parte delle morti di esseri umani sono state associati alla combinazione di MAO inibitori e SSRI.Finora più o meno l'unica altra combinazione capace di causare incidenti fatali è stata quella dei MAO inibitori con i gli agenti rilascianti la serotonina (agonisti indiretti) come l'MDMA (ma non il metilfenidato) (39-41).Overdosi da soli di SSRI causano un marcato incremento negli effetti collaterali mediati dalla serotonina i quali,in circa il 15% dei casi di tipica overdose,conducono ad una gravità di sintomi sufficienti a superare la soglia di ciò a cui noi ci riferiamo comunente come tossicità da serotonina.
E' maggiormente d'aiuto comprendere che sussiste un incremento graduale della gravità degli effetti causati dalla serotonina che a un certo punto dello spettro della severità,diventa appropriato denominare ''tossicità'':il concetto di spettro:il concetto di spettro.
IL CONCETTO DI SPETTRO:Una ragione importante per cercare di compenderlo è perchè alcuni pazienti muoiono.
La domanda è ,possiamo prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di morire senza adeguato trattamento?
La risposta è inequivocabilmente SI, come risulta dalle informazioni e dai concetti SOPRACITATI.
Sappiamo che persino grosse dosi di SSRI da soli raramente o addirittura mai causano tossicità da serotonina.
L'importantissimo esempio dell'utilità del concetto di dose-effetto (il concetto di spettro) è contenuta nella storia del BLU METILENE.
Nel 2006 ho notato che ci sono stati numerose segnalazione che sembravano essere tossicità da serotonina in seguita a chirurgia delle ghiandole parotiroidee (42,43).Divenne subito chiaro che gli unici pazienti che presentavano questa condizione erano quelli che avevano preso un SRIs (inibitore della ricaptazione della serotonina).
L'unico punto in comune in termini di somministrazione di farmaci era il blu di metilene,così ho suggerito che si trattasse di un inibitore delle monoamminossidasi,sebbene questo non fosse stato riconosciuto a dispetto del fatto che sia stato di comune utilizzo per ben 50 anni.
Ho iniziato ricerche che portavano solide evidenze che questa fosse veramente la ragione (24,44,45):ulteriori dettagli sono presenti nei commenti sul blu di metilene.
Un simile ragionamento mi ha portato all'identificazione del metaloxone come un debole MAO inibitore.Vedi http://psychotropical.info/metaxalone-skelaxin-and-st
CARATTERISTICHE DIAGNOSTICHE:la tossicità da serotonina è ora chiaramente identificata da una triade di caratteristiche neuroeccitatorie.1)Iperattività neuromuscolare (ipercinesia,l'opposto della sindrome maligna da neurolettici in cui invece prevale la bradicinesia);tremore,clono,iperriflessia e ( nei gravi stadi avanzati) la rigidità piramidale.
2)Iperattività autonomica:diaforesi,ipertermia.tachicardia e tachipnea.
3) Stato mentale alterato: caratterizzato da ''sovraeccitazione'' tipizzata da agitazione,eccitazione,''mania'' e (solitamente solo negli stadi avanzati) confusione.
Il gruppo del professor Whyte hanno applicato tre regole (CART) nella loro serie di dati e dimostrato che soltanto il sintomo del clono (inducibile,spontaneo od oculare),agitazione,la  diaforesi,il tremore e l'iperiflessia sono criteri necessari per un'accurata diagnosi di tossicità da serotonina.
Fra i criteri diagnostici proposti nelle varie pubblicazioni,nella mia opinione,questi sono fattori chiave (4,7,9,16,20,32,34,46-48).Essi dimostrano,per esempio che se siamo in presenza di una sostanza conosciuta per produrre potenti effetti mediati dalla serotonina (vedi tabella per capire quali sono le sostanze clinicamente rilevanti),il solo segno del clono è presente,allora la tossicità da serotonina può essere diagnosticata in modo attendibile.
Clinicamente,l'insorgenza della tossicità è solitamente rapida,poichè risulta dalla combinazione di farmaci e inizia quando il secondo farmaco raggiunge livelli plasmatici consistenti.Il quadro clinico è spesso allarmante e ha inizio quando la prima o la seconda dose del secondo farmaco serotoninergico viene ingerita dal paziente.Il paziente è spesso vigile,con tremori e iperreflessia.
Il clono delle anche è normalmente dimostrabile,progredendo a un clono generalizzato ripetitivo.
I sintomi neuromuscolari sono inizialmente di entità maggiore negli arti inferiori,successivamente diventano più generalizzati man mano che la tossicità progredisce.I pazienti possono mostrare tremori pronunciati.
Altri sintomi possono includere il tremore,il brivido spesso accompagnato dal battito dei denti e talvolta dal trisma.La rigidità piramidale è una rara complicanza che si determina nei casi più severi,e quando colpisce i muscoli del tronco finisce per complicare la respirazione.
Rigidità PaCO2 che diminuisce,e una temperatura che sale sopra i 38,5 gradi è un chiaro segno di tossicità che può mettere a repentaglio la vita (14,17).Le linee guida sulle decisioni diagnostiche non possono rimpiazzare l'esperienza clinica e il giudizio.
Non esiste sostituto all'esperienza clinica della farmacologia e della progressione temporale dei sintomi.
Le informazioni sopracitate indicano l'importanza di avere un'accurata e ben validata lista di farmaci che possiedano una significativa potenza clinica nell'elevare la serotonina negli esseri umani.
Una definitiva tabella clinica dei farmaci rilevanti si trova sotto,la giustificazione del motivo per cui particolari sostanze sono incluse o escluse,è basata su dati HCR in vitro,sperimentazione animale e dati sulla tossicologia umana.dati in silico,e dati basati sulla tossicologia umana.Per  comprendere tutto ciò richiede studi estesi e dettagliati(vedi le mie pubblicazioni e altre prove).
Molte tabelle pubblicate su ''presunti'' farmaci serotoninergici contengono errori e disinformazione,
Il termine serotoninergico è generalmente malutilizzato,poichè parlando severamente,può significare una sostanza che influenza il sistema serotoninergico,che può essere sia pro che antiserotoninergica.
Questa è la ragione per cui io preferisco utilizzare i termini ''mediato dalla serotonina, e ''elevato dalla serotonina''.Farmaci che hanno effetto clinico rilevante di elevare la serotonina come gli inibitori della ricaptazione dela serotonina (selettivi e non selettivi),paroxetina,la sertralina,la fluoxetina,la fluvoxamina,escitalopram e il citlopram e la vortioxetina,La desvenlafaxina e la venlafaxina,il levo(milnacipran),la duloxetina,sibutramina,la clomipramina e l'imipramina (ma non gli altri triciclici).Il tramadolo,la petidina, il destromerfano,il destropropoxifene,la pentazocina, (noi siamo ora sicuri che il fentanil (e i derivati) non sono significativi elevatori della serotonina).
La clorfeniramina e la bromfeniramina (ma non gli altri antistaminici).Lo Ziprasidone (un antipsicotico con qualche proprietà SRI).Il rilasciatore di serotonina MDMA (non il metilfenidato),(la fenfluramina,  attualmente ritirata).Gli inibitori delle monoamminoossidasi tranylcipromina,fenelzina,l'isocarbossazide (nialamide,iproniazide usualmente non disponibili,isoniazide è troppo debole come MAOI)  i farmaci selettivamente MAO-B non aggravano la tossicità da serotonina,vedi selegilina,rasagilina,ladostigil,per contro i farmaci selettivamente MAO-A precipitanola tossicità da serotonina come il blu di methylene,la clorgilina,la moclobemide (il befloxatone e il toloxatone se reintrodotto),deboli MAOI; possono raramente determinare dei rischi se somministrati in modo massiccio per via endovena:linezolid,il metalaxone (non il furazidone e la procarbazina).
Note di tabella;Sebbene la clomipramina e l'imipramina possono precipitare una tossicità serotoninergica,nessuno degli altri triciclici sono in grado di farlo perchè non sono significativi SRI,Il trazodone,nefazodone,la mianserina e la mirtazapina non hanno significative proprietà SRI.Morti da tossicità serotoninergica che coinvolgono oppioidi si sono registrate con petidina,tramadolo e destrometorfano,ma non fentanil.
Il metilfenidato non è un rilasciatore serotoninergico.
Per vedere altri commenti con informazione dettagliata su altri farmaci di interesse:Figura 1:il triangolo della tossicità serotoninergica STT,Vedi figura sottostante;




 
La figura illustra la gravità dell'interazione fra farmaci tra le tre importanti classi di farmaci che precipitano la tossicità serotoninergica:i MAO inibitori,gli agenti ricaptanti la serotonina(SRI) e i rilasciatori come l'MDMA,come rappresentato nel piccolo triangolo centrale,i vertici delle quali rappresentano le tre classi.
La tossicità da serotonina è un fenomeno correlato alla concentrazione che incrementa con la dose(e la  miscela dei differenti tipi di farmaci serotoninergici.)
I numeri nei riquadri indicano la potenza :es 1)Tranilcipromina,fenelzina 2)blu di metilene 3) RIMA (inibitori reversibili delle monoamminoossidasi.)
Nelle amfetamine reazioni pericolose e morti accadono per l'ipertensione,ma probabilmente non da tossicità serotoninergica,ma poichè sono sostanze rilasciatrici di dopamina molto più di quanto lo siano di serotonina.

Figura 2 Gradi della tossicità da serotonina tipici di ogni classe di farmaci



Legenda:le barre raffigurano ''overdose'' e ''elevata dose terapeutica'':che riflette l'effetto massimo del farmaco usato nella malattia resistente,MAO-AB= inibitori non selettivi e irreversibili come la tranilcipromina e la fenelzina;MAO-A=moclobemide;REL=rilasciatori di serotonina come l'MDMA(l'unico in uso terapeutico,la fenfluramina è stato ritirato)SRI tutti gli inibitori della ricaptazione della serotonina,selettivi e non selettivi e gli SNRI.
L'amfetamina è un rilasciatore,ma più che altro di dopamina più che di serotonina.
E' mostrata la tipica sequnza di segnali alla loro apparenza approssimativa.
Nota il chiaro ''effetto tetto'' ad esempio gli SRI da soli raramente o mai inducono severi segnali o temperature al di sopra dei 38,5 C.
L'overdose di moclobemide non induce tossicità da serotonina nemmeno di grado moderato,la mirtazapina non ha effetti collaterali serotoninergici e nessuna tossicità serotoninergica.
I dati sui quali questa figura è basata sono documentati nell'HATS database comprensivo di migliaia di overdosi(l'l'ultima rilevata nel Marzo del 2012),con l'assistenza del professor Ian Whyte.Fonti:Conundrums in neurology:
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